Thiostrepton

Thiostrepton|FOXM1 inhibitor|YAP/TEAD/FOXM1 komplex|Daganatellenes peptid|Tudomány-Peptid

【Tulajdonságok】Fehér vagy tört{0}}fehér por
【Tisztaság】 95% vagy annál nagyobb
【Csomag】 5mg, 10mg
【Tárolás】 2-8 fok, Tárolás -20 fok, zárt tároló
【További információ] Peptid ára, szekvencia információk, kémiai szerkezet, molekulatömeg, tudományos kutatási irodalom, kérjük, küldjön e-mailt

A tiosztreptont (TST), a Streptomyces-ből származó tiazol ciklikus peptid antibiotikumot a közelmúltban a FOXM1 transzkripciós faktor specifikus inhibitoraként azonosították, amely kulcsfontosságú onkogén transzkripciós faktor, amely szabályozza a sejtciklus progresszióját, a genom stabilitását és a DNS-javítást, és nagymértékben kifejeződik különböző daganatokban, és szorosan kapcsolódik a tumorképződéshez és a gyógyszerrezisztenciához. Ez a vegyület közvetlenül kötődik a FOXM1 fehérjéhez, csökkenti annak transzkripciós aktivitását, és le-szabályozza a FOXM1 expresszióját transzkripciós és promóter szinten; A FOXM1 a YAP/TEAD transzkripciós komplexhez kötődik, és együtt transzkripciós szerepet töltenek be a sejtciklus{6}}szabályozott gének szabályozó régióiban, befolyásolva a sejtproliferációt. A fenti mechanizmus alapján ez az antibiotikum széles körben alkalmazható a daganatellenes kutatásban.

A FOXM1 közvetlen célzási mechanizmusának vizsgálata
A Nature Chemistryben 2011-ben megjelent tanulmány kimutatta, hogy a thiostrepton közvetlenül kölcsönhatásba lép a FOXM1 fehérjével az emberi mellráksejtekben MCF{8}}7. A biofizikai elemzés kimutatta, hogy specifikusan kötődik a FOXM1-hez, és gátolja a FOXM1 kötődését a genomi célpontokhoz a sejtes tesztekben. Ez a tanulmány az első, amely tisztázza ennek a vegyületnek a hatásmódját a FOXM1 molekuláris szintű megcélzásakor. Egy másik tanulmány kimutatta, hogy redox-- és proteaszóma--dependens mechanizmusokon keresztül le-szabályozta a FOXM1 fehérjeszinteket, a leszabályozást pedig az antioxidáns NAC és az MG132 proteaszóma-inhibitor akadályozta meg.

YAP/TEAD/FOXM1 transzkripciós komplex vizsgálatok
A Gastroenterology folyóiratban közzétett 2017-es tanulmány megállapította, hogy a hepatocelluláris karcinóma sejtekben a YAP/TEAD4 a FOXM1 indukciója és kötődése révén a kromoszómális instabilitási génexpressziós profilokat befolyásolja. A FOXM1 gátlása thiostreptonnal vagy a YAP-TEAD4 kölcsönhatás blokkolása Verteporfinnal csökkentette a kromoszómális instabilitás génexpressziós mintázatát. Ennek a szernek a YAPS127A transzgenikus egerekbe történő befecskendezése csökkentette a máj túlnövekedését és a kromoszóma instabilitás jeleit, ami arra utal, hogy ennek a komplexnek a megcélzása új stratégia lehet a hepatocelluláris karcinóma kezelésében.

Sejtciklus-leállás indukciója és apoptózis vizsgálatok
A tiosztrepton szelektíven indukálta a mellrák sejtciklusának leállását a G₁ és S fázisban, és sejthalálhoz vezetett a FOXM1 le-szabályozása révén, miközben nem volt hatással a FOXM1 expressziójára és proliferációjára a nem-transzformált MCF-10A emlőhámsejtekben, ami szelektív toxicitást mutatott a rákos sejtekre. A gége laphámsejtes karcinómában (LSCC) ez a vegyület dózis-- és idő{8}}függő módon gátolta a sejtek életképességét, S-fázisú sejtciklus-leállást és DNS-szintézis-gátlást, valamint apoptózist indukált a mitokondrium-függő{10}}dependens kaszpáz-útvonalon és a fatrin-{10}sztrinikus úton útvonalat. Egy meztelen egér LSCC xenograft modellben az ezzel az antibiotikummal végzett kezelés jelentősen gátolta a daganatképződést, a proliferációt és az apoptózist.

Háromszoros negatív mellrák (TNBC) vizsgálat
MDA{0}}MB-231 TNBC sejtekben a Thiostrepton mitotikus orsó-rendellenességeket, mitotikus leállást és apoptotikus sejthalált indukált, jelentősen fokozta a paklitaxel citotoxicitását, és hatékony maradt a paklitaxel-rezisztens sejtvonalakban. Egy 2022-es tanulmány kimutatta, hogy ez a szer önmagában szignifikánsan gátolta a tumornövekedést, a tüdőmetasztázisokat és a tumorgócok számát egy 4T1 TNBC szingén transzplantációs modellben, és gátolta a FoxM1 expresszióját.

Kombinált gyógyszerhasználat és gyógyszerrezisztencia megfordítási vizsgálatok
A tiosztrepton az Olaparib PARP-inhibitorral kombinálva nagyobb mértékben csökkentette a sejtek életképességét az emlőrákos sejtekben azáltal, hogy növelte a DNS kettős{0}}szálszakadásait, mint az egyetlen szer. A kemoterápiás -rezisztens petefészekrákban ez a vegyület le- szabályozta a FOXM1-et és annak downstream célpontjait, a CCNB1-et és a CDC25B-t, és paklitaxellel és ciszplatinnal kombinálva szinergikus hatásokat mutatott. Ezenkívül le{8}}szabályozta az osteosarcoma őssejt markerek expresszióját, és fokozta a ciszplatinnal szembeni gyógyszerérzékenységet.

Más daganattípusok kutatása
A tiosztrepton elősegíti az anti-tumor immunválaszt intrahepatikus cholangiocarcinomában az M1 fenotípus felé polarizált, daganathoz kapcsolódó makrofágok FOXM1-közvetített újraprogramozása révén. Gyomorrákban a FOXM1 által kiváltott oxidatív stressz, az autofágia és az apoptózis gátlása jelentősen lelassította a sejtproliferációt, a migrációt, az inváziót és az angiogenezist. A hasnyálmirigyrák szubkután xenograft modelljében az ezzel az antibiotikummal végzett 17 mg/kg-os kezelés jelentősen gátolta a daganat növekedését.