Octreotide API CAS 79517-01-4

Octreotide API CAS 79517-01-4|Oktreotid-acetát cGMP termelés|Akromegália/neuroendokrin tumor API|Tudomány-Peptid

Octreotide API CAS 79517-01-4 - Peptide API akromegáliához, neuroendokrin daganatokhoz.Science-A peptid olyan oktreotid-acetátot biztosít, amely megfelel a cGMP-szabványnak, kiforrott eljárással, egyértelmű szennyeződési profillal, támogatja a kínai, az USA-beli és az európai nyilatkozatokat, és felhatalmazható a DMF.Welcome kapcsolatfelvételre.

Az oktreotid az egyik legismertebb növekedésgátló analóg. Akromegalia, neuroendokrin daganatok (NET-ek), nyelőcső visszérvérzés, hasnyálmirigy-gyulladás - működik, és különféle adagolási formákban kapható: rendszeres injekciók, hosszan tartó -hatású mikrogömbök (4 hetente), valamint endokrinológiai, gasztrointesztinológiai és gasztrointesztinológiai indikációk esetén.

Hatásmechanizmusa hasonló a növekedésgátlókéhoz, de a felezési idő- hosszabb (kb. 1,5-2 óra vs Az akromegáliában szenvedő betegeknél az oktreotid szabályozhatja a növekedési hormon és az IGF-1 szintjét; gastroenteropancreas neuroendokrin daganatokban gátolja a hormonok felszabadulását és szabályozza a daganatos tüneteket.

Tudomány-A peptid már több mint 20 éve dolgozik a peptid API-n, és az oktreotid egyike azon fajoknak, amelyekkel korán beléptünk. Az oktreotid egy 8- peptid pár diszulfidkötéssel, amelyet mérsékelten nehéz szintetizálni, de speciális tapasztalat szükséges ahhoz, hogy stabil szennyezőprofilt, jó adagkonzisztenciát és a speciális indikátorok (pl. részecskeméret és oldószermaradék) megfelelő szabályozását érje el a hosszú élettartamú mikrogömbökben használt API-k esetében. Az Octreotide Acetate API stabilan szállítható grammtól kilogrammig, teljesítette az FDA DMF bejelentését, és támogatja Kína, az Egyesült Államok és Európa nyilatkozatát. Különösen a hosszú hatástartamú mikrogömbkészítményekben használt alapanyagok esetében optimalizáltuk a tisztítási folyamatot, és szigorúan ellenőriztük a maradék oldószereket és nedvességet.

Az oktreotid egy oktapeptid, amely a 2- és a 7--helyzetű cisztein között diszulfidkötéssel ciklizációt hoz létre, treoninollal a C--terminálison. Szerkezetében két D- típusú aminosav található (D-Phe, D-Trp), ami növeli a proteázokkal szembeni stabilitását, ezért sokkal hosszabb a felezési ideje, mint a természetes növekedést gátlóké.

Főbb klinikai alkalmazások:

• Akromegalia: gátolja a növekedési hormon szekréciót, kontrollálja a tüneteket, csökkenti az IGF-1 szintet. Rendszeres injekciókat használnak a kezdeti kezeléshez vagy az adag módosításához, a hosszú hatású mikrogömböket pedig a hosszú távú karbantartáshoz.
• Neuroendokrin daganatok (NET): szabályozza a hasmenést és a kipirulást karcinoid szindrómában, gátolja a hormonszekréciót a funkcionális NET-ekben, és van néhány antiproliferatív hatása is.
• Akut nyelőcső variceális vérzés: endoszkópos lekötés kiegészítése a portális nyomás csökkentésére, hasonlóan a növekedésgátlókhoz.
• Hasnyálmirigy-gyulladás, hasnyálmirigy-sipoly: gátolja a hasnyálmirigy enzimelválasztását, elősegíti a sipoly gyógyulását.

Az API szempontjából az oktreotid piaca sokkal nagyobb, mint a növekedésgátlóké -, mivel a hosszú-hatású mikrogömb adagolási formája (Xanlong) nehézsúlyú, és nagy a kereslet a generikus gyógyszerek iránt. Az API-kkal szemben támasztott követelmények is magasabbak: a szokásos tisztaságon és szennyeződéseken túl a mikrogömbkészítményeknél az API szemcseméret-eloszlására, a maradék oldószerekre, a nedvességre és egyéb mutatókra is összpontosítani kell.

Együttműködtünk azokkal az ügyfelekkel, akik tartós mikrogömböket készítenek, és tudjuk, hogy mi aggasztja őket: a nagy sarzs---konzisztencia, a stabil szennyeződési profilok, az ICH Q3C-nek megfelelő maradék oldószerek és a nedvességszabályozás, ellenkező esetben a mikrogömbök kikeményedési folyamata problémás lesz.

1. Érett technológia, kifejezetten mikrogömb alakú adagolási formákhoz optimalizálva
Az oktreotid szintézis útja nem bonyolult lineáris prekurzorok - szilárd-fázisú szintézise, ​​folyékony-fázisú gyűrűzárás diszulfid kötések kialakítására. A nagy tisztaság, alacsony szennyeződés és a mikrogömbök készítésére való alkalmasság elérése érdekében azonban több szempontból is erőfeszítéseket tettünk:

• Lineáris prekurzor: Fmoc szilárd-fázisú szintézis, mivel a szekvenciában D- típusú aminosavak és C-terminális treoninol (nem standard aminosavak) találhatók, a kapcsolási feltételeket optimalizálni kell. Sok éve csináljuk ezt, és a nyers peptid hozama stabil.
• Ciklizálás: Enyhe oxidáció folyadékfázisban, precíz 2-7 diszulfid kötés kialakulása. Szigorúan ellenőrizzük az oxidálószer mennyiségét és a pH-t, és a ciklizálási hatékonyság stabil, több mint 95%, nagyon alacsony az össze nem illő izomerek tartalma.
• Tisztítás: Több-lépéses HPLC-előkészítés: A mikrogömb alakú készítményhez a tisztítás végén egy maradék oldószer eltávolítási lépést adtunk annak biztosítására, hogy az acetonitril, TFA stb. maradékai megfeleljenek az ICH Q3C-nek (kevesebb, mint 410 ppm acetonitril).
• Fagyasztva-szárítás és porítás: A fagyasztva-szárítást követően a por szemcseméret-eloszlását az igényeknek megfelelően szabályozzuk. A mikrogömbök vásárlói általában bizonyos szemcseméret-tartományt igényelnek, a porítási folyamatot az igényeknek megfelelően állíthatjuk be.

A folyamat validálási adatai azt mutatták, hogy a tisztaság 99,0% felett stabilizálódott, és a szennyezőprofilok nagymértékben átfedték egymást az egymást követő tételekben.

2. Minőség-ellenőrzés, amely magában foglalja a mikrogömbkészítmények meghatározott célpontjait
Az Octreotide API minden tétele a cGMP-követelményeknek megfelelően kerül kiadásra, és a tesztelemek általános indexeket és a mikrogömbkészítményekre vonatkozó indexeket tartalmaznak:

• Tartalom: 95,0%-105,0% vízmentes és oldószermentes, USP/EP szerint.
• Tisztaság: HPLC Nagyobb vagy egyenlő, mint 99,0%, a tényleges adag általában 99,2%-99,5%.
• Kapcsolódó anyagok: egyszeri szennyeződés Legfeljebb 0,15%, teljes szennyeződés Legfeljebb 1,0%.
• Legfontosabb szennyeződések: diszulfidkötések nem illeszkedő izomerek, oxidált szennyeződések (triptofán, metionin?), hiányzó peptidek, dimerek, D-Trp differenciális izomerek. Az oktreotidban nincs Met, de a Trp könnyen oxidálódik), hiányoznak a peptidek, a dimerek, a D-Trp differenciális izomerek, mind kontrollokkal és mennyiségi meghatározási módszerekkel.
• Maradék oldószerek: acetonitril, TFA, metanol stb. az ICH Q3C szerint.
• Nedvesség: 5,0%-nál kisebb vagy egyenlő, alacsonyabb szinten (pl. 2,0%-nál kisebb vagy egyenlő) szabályozható az ügyfelek kérésére.
• Szemcseméret-eloszlás (igény szerint): D90, D50 stb.
• Biztonsági indikátorok: endotoxin<0.25 EU/mg, microbial limit in accordance with the Pharmacopoeia.

A stabilitás hosszú távú,{0}}gyorsított, és támogatja a 24–36 hónapos újratesztelési időszakot. Az analitikai módszerek validáltak, és megfelelnek az ICH Q2 és az USP/EP előírásainak.

3. Teljesen dokumentált és DMF iktatott
Az oktreotid kiforrott bejelentési móddal rendelkezik, és az általunk közölt információk közvetlenül felhasználhatók az ANDA vagy a hazai általános bejelentéshez:

• Folyamatfejlesztési jelentés (a legfontosabb paraméterekkel, különösen a ciklizálási feltételekkel, a maradék oldószer szabályozásával)
• Folyamatellenőrző programok és jelentések (több{0}}kötegelt adatok) elemzési módszer érvényesítési jelentések
• Stabilitási adatok (hosszú-távú, gyorsított, hatástényezők)
• Heterogén tömegspektrometriás jelentés (szerkezeti megerősítéssel)
• Strukturális megerősítési információk (NMR, MS, IR) tételes gyártási rekordok
• A helyszíni ellenőrzésekkel{0}}együtt

Az Octreotide API-nk kitöltötte az FDA DMF bejelentését, és engedélyezhető Kínában, az Egyesült Államokban és Európában. Ha európai CEP-re van szüksége, mi is együttműködünk Önnel.

4. Stabil ellátási lánc a kritikus anyagok biztonsági mentésével
Az oktreotidhoz használt aminosavak között számos speciális anyag található (Fmoc-D-Phe-OH, Fmoc-D-Trp(Boc)-OH, treoninol származékok), amelyeknek hosszú a beszerzési ciklusa. Több dolgot is megtettünk:

• Legalább két minősített beszállító kulcsfontosságú anyagokhoz, rendszeres gyári auditok.
• Biztonsági készletek létrehozása az anyagokhoz hosszú beszerzési határidővel.
• Több gyártósor párhuzamos ütemezéssel.
• Együttműködési mód: API értékesítés, DMF engedélyezés, technológia transzfer, testreszabott csomagolás.

Általános injekciós gyártás:közvetlen táplálás, jó oldhatóság, aszeptikus töltés nem probléma.
Hosszan tartó-mikrogömbkészítmény-fejlesztés/gyártás:Optimalizáljuk a maradék oldószer és nedvesség szabályozását mikrogömb ügyfeleink számára, és részecskeméret-adatokat biztosítunk. Egy ügyfél mikrogömb-pilot tesztet végzett nyersanyagunkkal, és a kibocsátási profil sima.
Általános bejelentés:Felkészülés ANDA vagy hazai generikus bejelentésre, teljes API-csomag szükséges. DMF engedélyezési és érvényesítési adatokat biztosítunk.
Konzisztencia értékelése:A felsorolt ​​fajták konzisztenciájának vizsgálatához az eredeti kutatási minőséget biztosítjuk, amely összhangban van az API és szennyezőanyag-profil összehasonlító adatokkal.
K+F és kísérleti:Adjon meg kis mennyiségeket, néhány grammtól több tíz grammig.

• 10 hektáros gyártóüzem, cGMP szabvány, FDA, EMA, NMPA kompatibilis, ISO 9001:2015 tanúsítvánnyal.
• Szintézisüzem: automatizált szilárd{0}}fázisú szintézis, 100 kg-os kapacitás
• Tisztító üzem: Több készlet preparatív HPLC a maradék oldószerek fokozott elúciójával
• Fagyasztva{0}}szárító műhely: 30 négyzetméter +, ipari fagyasztva-szárítógép, szabályozható a szemcseméret
• Tiszta terület: ISO osztály 7/8
• QC Lab: HPLC, UPLC, LC-MS, GC, nedvességmérő
• Minőségügyi rendszer: Változásellenőrzés, eltéréskezelés, CAPA, beszállítói audit, éves minőségi felülvizsgálat, FDA, EMA, NMPA helyszíni audit.

Az A ügyfél, egy hazai gyógyszergyártó cég, hosszan tartó mikrogömbprojekt-: oktreotid mikrogömböket fejlesztenek, és a korábban felhasznált nyersanyag maradék oldószer fluktuációja nagy volt, ami a mikrogömbök kötegenkénti kikeményítésének inkonzisztenciájához vezetett. Követelményeiknek megfelelően az acetonitril maradékot 200 ppm alá (messze az ICH szabvány alá) és a nedvességet 2% alá szabályoztuk. Három köteg kísérleti tesztet végeztek nyersanyagainkkal, és a felszabadulási görbék nagyon konzisztensek voltak, és a projekt mostanra megkezdődött a klinikai sorozatgyártásba.

Az oktreotid a növekedést gátló analógok alappillére, amelyre nagy a kereslet a piacon, különösen a hosszú hatástartamú-mikrogömbös adagolási forma magas követelményeket támaszt az API-kkal szemben. Több mint 10 éves tapasztalattal rendelkezünk ebben a termékben, kiforrott technológiával, finom szennyeződés-szabályozással, valamint optimalizált maradék oldószer- és nedvességszabályozással, különösen a mikrogömbök vásárlói számára. Ha oktreotid készítményeket fejleszt, legyen szó általános injekcióról vagy hosszú-hatású mikrogömbökről, és stabil és megfelelő API-szállítóra van szüksége, szívesen állunk rendelkezésére.